Gli adipociti bruni apoptotici aumentano il dispendio energetico attraverso l’inosina extracellulare

Natura volume 609, pagine 361–368 (2022)Citare questo articolo

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Il tessuto adiposo bruno (BAT) dissipa energia1,2 e promuove la salute cardiometabolica3. La perdita di BAT durante l’obesità e l’invecchiamento è un ostacolo principale per le terapie dell’obesità centrate sulle BAT, ma non si sa molto sull’apoptosi delle BAT. Qui, la metabolomica non mirata ha dimostrato che gli adipociti bruni apoptotici rilasciano un modello specifico di metaboliti con metaboliti purinici altamente arricchiti. Questo secretoma apoptotico migliora l'espressione del programma termogenico negli adipociti sani. Questo effetto è mediato dalla purina inosina che stimola il dispendio energetico negli adipociti bruni attraverso la via di segnalazione ciclica dell’adenosina monofosfato-proteina chinasi A. Il trattamento dei topi con inosina ha aumentato il dispendio energetico dipendente dalla BAT e ha indotto l'imbrunimento del tessuto adiposo bianco. Meccanicamente, il trasportatore nucleosidico equilibrativo 1 (ENT1, SLC29A1) regola i livelli di inosina nel BAT: la carenza di ENT1 aumenta i livelli di inosina extracellulare e di conseguenza migliora la differenziazione degli adipociti termogenici. Nei topi, l’inibizione farmacologica di ENT1 e l’ablazione globale e specifica del tessuto adiposo hanno potenziato l’attività del BAT e hanno contrastato, rispettivamente, l’obesità indotta dalla dieta. Negli adipociti bruni umani, l’abbattimento o il blocco di ENT1 ha aumentato l’inosina extracellulare, che ha migliorato la capacità termogenica. Al contrario, alti livelli di ENT1 erano correlati con una minore espressione del marcatore termogenico UCP1 nei tessuti adiposi umani. Infine, la mutazione con perdita di funzione Ile216Thr nell'ENT1 umano è stata associata a un indice di massa corporea significativamente più basso e a una probabilità di obesità inferiore del 59% per gli individui portatori della variante Thr. I nostri dati identificano l'inosina come un metabolita rilasciato durante l'apoptosi con una funzione di segnalazione "sostituiscimi" che regola il grasso termogenico e contrasta l'obesità.

A differenza del grasso bianco che immagazzina energia, il tessuto adiposo bruno (BAT) dissipa energia e ha dimostrato di promuovere la salute cardiometabolica negli esseri umani3. I tessuti adiposi si adattano allo stato nutrizionale/metabolico e mostrano un'intrigante plasticità che richiede una precisa regolazione della proliferazione e dell'apoptosi4. Nel BAT, l’apoptosi è un processo continuo e l’inattivazione cronica (ad esempio, termoneutralità o denervazione) determina una ridotta attività e abbondanza di adipociti bruni5,6,7,8. L'obesità e l'invecchiamento sono associati ad un'atrofia funzionale del BAT e alla compromissione della termogenesi adattativa negli esseri umani9,10. Tuttavia, i segnali rilasciati dagli adipociti bruni apoptotici non sono stati finora studiati. I nucleosidi sono molecole biologicamente importanti che servono a molti scopi, tra cui la sintesi degli acidi nucleici e il metabolismo energetico (adenosinetrifosfato (ATP)). Inoltre, le molecole purinergiche hanno anche funzioni di molecole di segnalazione e l'ATP viene rilasciato dalle cellule morenti come segnale di pericolo11.

Per studiare se l'apoptosi si verifica naturalmente in misura apprezzabile in condizioni fisiologiche, abbiamo ospitato i topi a termoneutralità (30 °C) per inattivare il BAT. Dopo 3 e 7 giorni di alloggiamento termoneutro, abbiamo osservato un aumento significativo delle cellule apoptotiche e TUNEL-positive nel BAT (Fig. 1a). Per definire i tipi cellulari sottoposti ad apoptosi, abbiamo isolato adipociti maturi, cellule immunitarie CD11b-positive e cellule endoteliali CD31-positive da BAT di topi alloggiati a 30 °C. Rispetto ai controlli (22 ° C), abbiamo riscontrato una maggiore espressione di marcatori apoptotici12 prevalentemente negli adipociti maturi (Dati estesi Fig. 1a-c), inclusi i fattori di trascrizione pro-apoptotici trascrizione 3 inducibile dal danno del DNA (Ddit3), il messaggero spliced Forma di RNA della proteina legante X-box 1 (Xbp1-sv) e della proteina X associata a BCL2 (Bax). In particolare, uno studio indipendente13 che utilizza un elegante approccio specifico per il tipo di cellula ha dimostrato una firma apoptotica simile negli adipociti bruni anche dopo l’esposizione alla termoneutralità per 4 settimane. Questi risultati suggeriscono che l’inattivazione fisiologica del BAT induce una risposta fisiologica adattativa che promuove l’apoptosi in particolare negli adipociti termogenici.